多肽药物

1，鳖甲七肽抗肝硬化研究：屠呦呦团队依据中国古代医书《肘后备急方》中记载“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之。”经过不懈努力， 于1972年11月从青蒿中分离出有效活性成分青蒿素，不久该团队又开发了二氢青蒿素（DHA）。随后，屠呦呦研究团队与全国其他研究所合作进一步开展研发工作，完成了成药的结构确认、剂型研究、临床试验，最终取得了成功。使全球的疟疾患者得到有效治疗，并获得了2015年诺贝尔生理学或医学奖。

      鳖甲七肽的研发路径与青蒿素类似。《神农本草经》中记载中药鳖甲具有软坚散结的功效，以鳖甲为君药的《复方鳖甲软肝片》已在临床治疗中使用。 《复方鳖甲软肝片》是 SFDA 批准的首个抗纤维化药物，也是《肝纤维化中西医结合诊疗指南》推荐用于抗纤维化及早期肝硬化的首选药物之一。

      研发团队运用现代科技手段，成功从鳖甲中分离获得了具有保肝、护肝、抗肝纤维化作用的的有效成分——生物活性寡肽鳖甲七肽 （GAGPHGG，OC1）。团队通过多年的研究实验，已经完成了成药的结构确认、活性和毒性测试、作用机制等临床前的主要研究工作。鳖甲七肽经过中医药大学团队14年的潜心研究，打下了坚持的基础，列入国家科技攻关重大项目，是国家自然基金资助项目。已获得国家发明专利(专利号:ZL201010187949.9)， 并已申请国际 PCT 专利(PCT/CN2011/081620)（US: No. US 8,957,019 B2)。鳖甲七肽在前期国家自然基金《基于鳖甲功效的先导化合物 的发现研究》（81073017）资助下，从鳖甲中分离获得的具有保肝、护肝、抗肝纤维化作用的生物活性寡肽。目前已获得国家发明专利(专利号:ZL201010187949.9)，并已申请国际PCT专利 (PCT/CN2011/081620)。成药性研究 OC1结构新颖，安全性好，疗效确切，治疗指数高。该项目临床前研究已经完成，将与有资质的研究机构合作进行临床验证。

2，多肽抗生素项目：

多肽抗生素因为抗菌活性高，抗菌谱广，种类多，可供选择的范围广，靶菌株不易产生抗性突变等原因，而被认为将会在医药工业上有着广阔的应用前景，是人们解决细菌抗药性、促进人类健康的希望所在。随着多肽药物在体内稳定性的提高，多肽药物的研究成为目前国际上药物研究的一个热点。但是，氨基酸的组合差不多是个无穷数，例如一个六肽的组合就有206的可能，因此从这么多的序列中找出最佳的序列，使用传统的技术是不可能的。

博肽生物在多肽阵列技术平台的优势，则为研究开发肽类抗生素提供了高效、可靠、功能强大的技术工具。其所拥有的两项专有技术：Pep-Shot和组合多肽文库系统，除了使用自然界存在的20种左旋氨基酸以外，还包括人工合成的右旋氨基酸、衍生氨基酸以及其他非氨基酸小分子基团合成的链式分子。种类众多“零件”使得可供组和的链式新化合物更加丰富，样本库范围更加广大，博肽科技开发的抗生素多肽库有4千6百万个不同的多肽分子，通过使用特殊的优选手段，可以在数周内从几千万个多肽分子中筛选得到对某种细菌（包括耐药菌）有效的抗菌素多肽候选物。与目前所有的抗生素筛选手段相比，在速度和效果上，都具有无法比拟的巨大优势。其基本技术原理如图所示：

图1 组合多肽文库的生成                        图2 第一轮筛选后的抗菌效力验证   

初期的试验结果表明，经过6轮的筛选即可确定10个左右的，对耐药菌包括厌氧菌有强大抑制效果的抗菌肽，只要经过恰当的修饰，即可以合适的剂型作为抗菌药物应用。

本项目的目的即是发现2种活性多肽，能够对临床上常见的耐药性具有高效的杀菌作用，并具有足够的安全性。耐药菌使用为：耐甲氧青霉素金葡菌 (MRSA)、耐青霉素肺炎球菌（PRSP）、耐万古霉素肠球菌（VRE）、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌和大肠杆菌等。本项目已经获得国家专利保护，“一种抗菌肽”专利号ZL201611170047.8

3.

3，随着人类生活水平的不断提高，冠心病等心脑血管发病率逐年增高，目前心脑血管疾病在疾病死亡原因中高居榜首。特别是脑血栓在中老年人群中急性血栓性疾病的发病率、致残率和死亡率的特点，目前研究发现，脑血栓等心脑血管疾病具有年青化的趋势，已严重威胁着人类的健康。血栓形成是心脑血管疾病发病的罪魁，它是指在一定条件下，血液有形成分在血管内（多数为小血管）形成栓子，造成血管部分或完全堵塞、相应部位血供障碍的病理过程。

抗凝治疗和溶栓治疗做为目前缺血性心脑血管疾病最有前途的治疗方法。传统的抗凝药物主要有两类，分别是阻滞剂和肝素。肝素的生物利用度、半衰期和抗凝效果因人而异，术后出血风险较高。阻滞剂类目前常用的直接凝血酶抑制剂有水蛭素和重组水蛭素，半衰期短，为0.5-1小时，主要由肾脏清除，因此肾功能不全的患者慎用。并且这两种药物安全剂量范围狭窄，必须进行实验室监测。并且，目前临床上使用的溶栓药物，剂量过大可以导致致死性出血并发症，而剂量过小会影响溶栓治疗效果等特点，而使其应用受到很大限制，因此需要不断研发新的抗凝药物。

多肽药物研究方兴未艾，多肽药物主要针对体内通路上的关键蛋白做靶标结合来改变蛋白结构治疗疾病。多肽阵列技术平台是先进的高通量筛选多肽药物的平台。本发明制备的具有血栓溶解活性的多肽可以开发成新型具有溶栓活性的多肽药物。本研究获得一组四种溶栓效果好的多肽，已经获得2个国家专利保护，“具有血栓溶解活性的多肽”专利号“ZL2019 1 1369003.1”“ZL201710740956.9”

4，蛋白激酶多肽抑制剂项目 MAPKs是一类广泛存在于从酵母到高等植物与动物的蛋白激酶，它们负责将特定的细胞外刺激信号传导至细胞核，介导细胞产生特定反应，因而在细胞信号传递过程中占有相当重要的地位。p38 MAPK是1993年由Brewster等人在研究高渗环境对真菌的影响时发现的。以后又发现它也存在于哺乳动物的细胞内，也是MAPKs的亚类之一，其性质与JNK相似，同属应激激活的蛋白激酶。研究证明，p38MAPK通路的激活剂与JNK通路相似。一些能够激活JNK的促炎因子（TNFα、IL-1）、应激刺激（UV、H2O2、热休克、高渗与蛋白合成抑制剂）也可激活p38。此外，p38还可被脂多糖及G+细菌细胞壁成分所激活。激活p38的上游激酶包括MKK3，MKK4，MKK6以及MKK7，而p38下游效应蛋白包括MK2 (MAP kinase-activated protein kinase 2, MAPKAPK2)、MK3、MNK1（MAP Kinase Interaction protein kinase）、PRAK(p38 regulated/activated protein kinase)、CK2(Casein Kinase 2)以及核内转录因子ATF2(activating transcription factor-2)，ATF1，Sap1(SRF accessory protein 1)，CHOP(growth arrest and DNA damage inducible gene 153, GADD153)，p53，STAT1，C/EBPβ，MEF2C(myocyte enhance factor 2C)以及MEF2A等。因此，p38 MAPK广泛参与炎症反应、应激、发育、细胞生长与凋亡、细胞周期调控、缺血/再灌注损伤及心肌肥厚等生理、病理过程中的信号传导，从而成为重要的药物开发靶点。

目前已有的p38抑制剂分子多是一些小分子化合物，它们竞争性地结合于p38分子中的ATP结合位点或其它重要活性位点，从而抑制激酶的活性。但是由于激酶活性位点的保守性较强，体内数量众多的激酶分子都有相似的活性位点，因而此类抑制剂缺乏专一性；很多研究表明，这些抑制剂与其它激酶都有不同程度的交叉抑制作用，以及药物脱靶效应；此外在动物实验中，也表现出一定的基因与肝脏毒性。所以，目前还未有适合临床治疗的p38抑制剂药物。

近年来，由于抗体药物的深入研发及广泛上市应用，生物药物成为药物研发的一个热门领域。而多肽药物作为生物药物的一个重要组成部分，由于其分子量适中（比小分子化合物大比蛋白质小）、生物活性高、毒副作用小而成为医药研发的重点。而随着多肽生产工艺的进步、结构修饰手段的完善以及制剂水平的提高，制约多肽药物成药性的瓶颈问题逐步得到解决，从而使获批上市的多肽药物逐年增加。针对上述p38MAPK小分子抑制剂的缺陷，博肽生物提供一种能够阻断p38 MAPK蛋白与其上下游效应因子相互作用，并有效抑制p38MAPK信号通路信号传导的多肽抑制剂PI-38。

本研究临床前研究已经完成，并已经申请获得两项专利，“一种蛋白激酶抑制剂”专利号“ZL201710582967.9”

5，c5a抗休克肽研究项目：

脓毒症是指临床上由病菌感染引起的全身炎症反应综合征 。虽然脓毒症是由感染引起，但是一旦发生后，其发生发展遵循其自身的病理过程和规律，故从本质上讲脓毒症是机体对感染性因素的反应。临床上，常见于手术创伤及免疫力低下等情况引起的细菌进入血液循环，在其中生长繁殖并产生毒素而引起的全身性严重感染，还可进一步发展为脓毒症休克和多器官功能衰竭。脓毒症的死亡率高达30%-70%，全球每年有超过1800万严重脓毒症病例，并且这一数字还以每年1.5%～8.0%的速度上升。脓毒症治疗花费高，医疗资源消耗大，严重影响人类的生活质量，已经对人类健康造成巨大威胁，且至今无有效的药物用于脓毒症的治疗，因此临床上迫切需要用于脓毒症治疗的防治药物。

脓毒症涉及到复杂的全身炎症网络效应、免疫功能障碍、凝血功能异常以及宿主对不同病原物的异常反应等多方面的因素。近年来的研究发现，补体系统在脓毒症的发病机制中起重要的作用。在脓毒症起始阶段存在补体系统的过度激活, 导致血浆C5a水平的升高,并诱导其受体C5aR在细胞上的表达异常 ,C5a-C5aR之间过度作用对机体产生损害，造成脓毒症休克等严重病症表现。在炎症介质的调节中 C5a和C5aR起重要作用，因此以 C5a及 C5aR为靶向蛋白，筛选或者设计用于治疗脓毒症的分子抑制剂或抗体药物是非常有价值和前景的 。

后基因组时代，大量全新的重要药物靶点涌现出来，因而基于结构的药物设计策略在药物研发过程中起到重要的作用。这种依赖于对疾病相关蛋白靶标的药物设计研发在HIV-1蛋白酶、蛋白激酶、NS3/4丝氨酸蛋白酶、β-分泌蛋白酶的研究领域均取得了显著的成功。目前研究发现脓毒症涉及的信号通路中，C5a和C5aR分子起着极为关键的作用，北京博肽未名生物技术有限公司基于C5a这个靶点蛋白，应用专有的多肽分子系统，通过模拟C5a蛋白分子立体结构，应用包括分子对接,同源模建,组合库设计,化学信息学,从头设计,结构生物学,生物大分子模拟,药效团,ADME分析等等分子模拟和药物设计方法，以C5a蛋白为靶向分子，设计出能够阻断C5a-C5aR结合的特异性多肽若干条。通过一系列的活性验证试验

验，初步筛选出一条对脓毒症有显著治疗作用的多肽药物候选药物PEP-C1。

多肽药物候选药物PEP-C1可以被开发成治疗脓毒症的药物，解决目前为止临床上脓毒症休克的严重疾病无对症药物可用的严酷局面，具有很好的应用前景和市场前景。PEP-C1作为多肽药物获选药物具有传统药物没有的许多优点，比如特异性高，针对C5a蛋白发挥作用，对其他生命过程干扰较少；因为多肽是生物体自身的一部分，所以具有较好的耐受性，极少引起免疫反应。由于具有传统药物不具有的一些优点，多肽的临床研发和FDA批准所需的时间都比传统小分子药物要短。

虽然具有很多优点和优势，多肽药物候选药物PEP-C1作为肽类药物可能会具有生物利用度低（和小分子药物比较，PEP-C1的分子量要大）、半衰期短、清除率快以及生产成本高的缺点，针对这些缺点后续的研发集中在PEP-C1的结构改造和肽衍生物的设计和开发和剂型的创新、给药途径的优化 ，围绕多肽药物候选药物PEP-C1开发出更好的应用于脓毒症的多肽药物。目前为止没有针对脓毒症的专门治疗药物的状况，提供了一种针对特异蛋白靶点治疗脓毒症的多肽PEP-C1，以及提供了该治疗脓毒症多肽的开发形式和应用范围。上述这条治疗脓毒症的多肽PEP-C1在治疗盲肠结扎穿孔模型（CLP）小鼠过程中显示出良好的效果，并且具有良好的稳定性。改项目专利已经获得国家专利授权，一种治疗脓毒症的多肽及其应用，专利号“ZL201915082502.6”